Currrent Biology 吉林大学赵华和陆军军医大学胡志安/任栓成团队合作揭示抑郁导致睡眠障碍的新机制-外侧缰核REM睡眠活跃神经元的关键作用
80%的抑郁症患者忍受睡眠障碍的困扰，其主要特征表现为快速眼动睡眠（REM sleep）异常，这促进了抑郁症的病情发展，使疾病难以恢复，患者甚至出现自杀倾向[1-2]。外侧缰核（Lateral Habenula, LHb）作为抑郁症发病过程中的关键脑区[3-4]，如何调控正常的睡眠过程，以及是否在抑郁症相关睡眠障碍中扮演重要角色，尚不清楚。
2024年6月29日，吉林大学赵华、陆军军医大学胡志安和任栓成团队合作在Current Biology在线发表题为 “A potentiation of REM sleep-active neurons in the lateral habenula may be responsible for the sleep disturbance in depression”的研究论文。该研究证明LHb的REM睡眠活跃神经元在抑郁症所致睡眠障碍中具有不可或缺的作用，这一发现不仅确定了抑郁所致睡眠障碍发病中一个新靶点及其潜在机制，更为临床防治抑郁睡眠障碍提出了新策略。
以往对LHb谷氨酸能神经元在睡眠调控中的作用报道不一致[5-9]。因此，该研究首先应用化学遗传学和光遗传学技术，并结合神经元损毁技术，特异性操控LHb谷氨酸能神经元，发现LHb谷氨酸能神经元对NREM和REM睡眠均有明显的促进作用，表明LHb中可能存在不同类型神经元分别参与NREM和REM睡眠的调控。
该研究进一步应用光纤和多通道记录技术，结合脑肌电监测，发现在觉醒睡眠周期中LHb神经元表现不同的活动模式。特别值得注意的是，LHb中REM睡眠神经元的活动表现最活跃。基于这一发现，该研究进一步应用Fos2A-iCreERT2小鼠结合REM睡眠剥夺，特异性标记LHb的REM睡眠活跃神经元，通过化学遗传学技术特异性激活或抑制LHb的REM睡眠活跃神经元，观察到REM睡眠增加或减少；此外，在NREM睡眠期利用光遗传激活LHb的REM睡眠活跃神经元，明显提高了小鼠进入REM睡眠的概率，证明了LHb的REM睡眠活跃神经元在促进REM睡眠中的重要作用。神经环路的研究显示，LHb-VTA（中脑腹侧被盖区）神经通路参与调控REM睡眠。
多项研究表明，LHb在抑郁症发病中具有重要的作用[3-4]，并且该研究进一步发现LHb的REM活跃神经元不仅促进REM睡眠，而且可能是抑郁症引发睡眠障碍的主要成分。进一步的研究显示, 在慢性束缚应激（CRS）诱导的抑郁模型小鼠，REM睡眠增多，同时观察到LHb的REM睡眠活跃的神经元数量及其放电频率均增加。尤为关键的是，通过抑制CRS小鼠LHb的REM睡眠活跃神经元不仅减少了REM睡眠的增加，还明显改善了小鼠抑郁样行为。这些发现揭示了CRS小鼠REM睡眠增加与LHb中REM睡眠活跃神经元活动的增强有关。
工作模式图
该研究采用了脑电图/肌电图记录、光纤记录、多通道膜片钳技术，以及光遗传学和化学遗传学等多种技术，并利用Fos2A-iCreERT2小鼠进行特异性神经元标记，聚焦LHb的REM睡眠活跃神经元,发现LHb中REM活跃神经元调控正常小鼠的REM睡眠，其活动增强在抑郁所致睡眠障碍的产生中扮演重要角色（详见模式图）。该研究不仅拓展了我们对LHb在睡眠调控中的功能认识，更为未来睡眠障碍的治疗策略提供了新的视角和可能的治疗靶点。
吉林大学赵华教授、陆军军医大学任栓成副教授和胡志安教授为本文的通讯作者，吉林大学博士生张泽慧为本文的第一作者。该研究得到科技创新2030－脑与类脑研究、国家自然科学基金创新研究群体、国家自然科学基金原创探索计划等项目的资助。
论文链接：https://authors.elsevier.com/c/1jL0f3QW8S6F5e
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